 | Registrací získáte možnost přispívat, diskutovat, měnit vzhled... |
|
 |
|
Pátek, 09.Listopad 2001
|
Články
|
Devitalizace
|
Rozpor mezi experimentálními výsledky a klinickými testy
Rozsáhlé diskuse o devitalizaci ve sdělovacích prostředcích často vycházejí spíše z představ autorů než z reálných argumentů. Nemohu zde detailně seznámit s výsledky, jichž jsme v Ústavu živočišné fyziologie a genetiky dosáhli při testování účinku devitalizace na zdravou a nádorovou tkáň u zvířat. Zdůrazním jen, že jde o základní výzkum, který probíhá více než 25 let (byť za účasti jen několika pracovníků), je řádně zdokumentován a jeho výsledky jsou průběžně publikovány v zahraničním i tuzemském odborném tisku.1)
Myšlenka uzavřít cévní zásobení nádoru a likvidovat jej nedostatkem kyslíku i živin byla jednou z experimentálně ověřovaných cest již v 60. letech minulého století. (Zkoumá se dodnes, ovšem na podstatně vyšší úrovni poznání, např. za použití specifických inhibitorů angiogeneze [7, 1, 2].) Je pochopitelné, že princip devitalizace vzešel z uvedené představy, ale vývoj devitalizačních zákroků pro různé typy nádorů se ubíral samostatnou cestou. Autorem chirurgického postupu léčby pevných nádorů je Karel Fortýn. Těžko se dá očekávat, že by jeho názory mohly vycházet z výsledků pokusů P. Koldovského (o nichž se zmiňuje J. Svoboda na s. 606) s podvazováním nádorů vzniklých po nitrokožním zanesení nádorových buněk. Ty byly publikovány r. 1961, zatímco prvního pacienta s karcinomem střev ošetřil K. Fortýn devitalizací již r. 1957. Navíc byly devitalizační zákroky vypracovány nejprve pro ošetření různých částí zažívacího traktu a ledvin postižených nádorem, což představuje postupy značně odlišné. Po stránce metodické se práci s nitrokožními nádory částečně přiblížily až v posledním desetiletí, při léčbě prasečího melanomu.
Naše experimentální poznatky vycházejí především ze sledování účinků devitalizace na maligní melanom, který se vyskytuje jako dědičný mnohočetný kožní nádor u speciálně vyšlechtěné linie miniaturních prasat MeLiM (Melanoma-bearing Libechov Minipigs). Tento nádor má řadu histopatologických a biochemických vlastností podobných lidskému melanomu, jehož léčba je při prokázaných metastázách (stadium III a IV) neúspěšná. (Podpůrná imunoterapie s interferonem a-2a, testovaná v poslední době, přináší určitý efekt v raných stadiích I a II, kdy ještě nejsou zaznamenány metastázy v mízních uzlinách [3, 4, 5].) O zhoubnosti melanomu v naší linii miniprasat svědčí metastázy prokázané obvykle v lymfatických uzlinách, slezině, játrech a plicích. Devitalizace, tj. uzavření arteriálního a venózního cévního zásobení tkáně provedené na jednom primárním kožním nádoru (překrývajícími se stehy) nebo na některém metastatickém ložisku (podvázáním celé lymfatické uzliny nebo části sleziny s metastázami), vedla v průběhu následujících 4-6 měsíců (v závislosti na stupni progrese nádorového onemocnění) k postupné destrukci nádorových buněk ve všech kožních nádorech i ve všech orgánových metastázách. Přitom první změny v nádorové tkáni jsme histologicky prokázali již 1 týden po devitalizačním zákroku. Tímto způsobem jsme dosud ošetřili 88 miniprasat (stará 2-3 měsíce), která měla metastázující melanom, s úspěšností téměř 85 %. V posledních letech sledujeme rovněž účinek devitalizace na karcinomy mléčné žlázy u fen. Ze skupiny 45 dosud ošetřených zvířat lze učinit závěr, že úspěšnost zákroku klesá se stářím zvířat. Zatímco u mladších fen (stáří 5-8 let) je úspěšnost léčby 85 %, u starších zvířat (12 let a více) se pohybuje kolem 45 %. Výsledky ukazují, že účinek devitalizace není omezen jen na určitý nádor nebo živočišný druh, ale má obecnější biologickou platnost.
Vysvětlení specifického účinku devitalizace na nádorové buňky jsme donedávna opírali především o histologické nálezy. Ty nás vedly k představě, že nádorové buňky rozpadající se v devitalizovaném nádorovém ložisku aktivují buňky imunitního systému, které jsou pak schopny likvidovat selektivně nádorové buňky včetně metastáz na všech místech v organizmu. Je možné, že právě postupný rozpad nádorových buněk a jejich neustálá přítomnost po značně dlouhou dobu (až několik měsíců) umožní imunitnímu systému rozpoznat nádorově specifické antigeny a reagovat na ně. Toto neobvyklé autoimunizační schéma může být odpovědné za to, že na rozdíl od řady neúspěšných imunizačních postupů ze 60. let má devitalizace specifickou účinnost na nádorovou tkáň. Naše původní histologická pozorování po devitalizačním zákroku byla nedávno potvrzena imunohistochemicky (poklesla exprese proteinů extracelulární matrix - tenascinu C a fibronektinu - jejichž hladina je u melanomu výrazně zvýšena) a biochemicky (vymizely aktivity markerových enzymů tyrozinázy a a-manosidázy). Na imunologické úrovni nebyly zatím prokázány žádné podstatné změny v celkové hladině imunoglobulinů ani v koncentraci jednotlivých imunoglobulinových podtříd, což naznačuje, že protilátková imunita se patrně odbourávání nádorové tkáně po devitalizaci neúčastní. Naproti tomu výsledky posledních pokusů, které ukazují značně zvýšenou infiltraci melanomových ložisek cytotoxickými lymfocyty T, signalizují aktivizaci buněčné imunity po devitalizaci.2)
Od března letošního roku probíhají na čtyřech předních klinických pracovištích první zkoušky, které mají prakticky ověřit účinek devitalizační techniky na lidské nádory. Podle vyjádření odpovědných pracovníků jsou zatím dosažené výsledky neúspěšné - u všech ošetřených pacientů byla po devitalizaci i nadále pozorována progrese nádorů a zhruba pětina pacientů již zemřela. Jak lze tento neúspěch vysvětlit z pohledu našich úspěšných experimentálních zákroků u zvířecích nádorů? Je nutno zdůraznit, že klinické zkoušky se prováděly u pacientů s maligním melanomem a s karcinomem tlustého střeva ve IV. stadiu progrese nádoru, tedy ve stadiu, kdy již žádná ze současných léčebných technik nedává naději na úspěšnou léčbu. Navíc řada pacientů byla před devitalizačním zákrokem léčena chemoterapií, která postihuje kromě nádorových buněk i zdravé somatické buňky včetně buněk imunitního systému. Účinek devitalizace jakožto biologické léčebné techniky bude závislý na řadě faktorů, především však na plné funkčnosti imunitního systému a na stupni progrese nádorového procesu. U pacientů s rozsáhlými metastázami (tj. s výrazným nepoměrem mezi nádorovými a imunitními buňkami v neprospěch imunitního systému), navíc po chemoterapii, je poněkud iluzorní očekávat léčebný efekt devitalizace. Hlavním cílem této studie bylo prokázat, že samotný devitalizační zákrok nezhorší zdravotní stav pacientů. Z tohoto pohledu dopadly klinické zkoušky pro devitalizaci pozitivně. Žádnému z ošetřených pacientů nezpůsobila devitalizovaná tkáň celkovou sepsi a následnou smrt, čímž byly obavy chirurgů vyvráceny.
Nyní by se mělo logicky přistoupit k další fázi (podobně jako se to dělá např. při testování nových léčiv), tedy k použití devitalizace u nižšího stadia rozvoje nádorového onemocnění. Bez tohoto kroku nelze prohlásit, že devitalizace při léčbě lidských nádorů nefunguje. Před vlastním zákrokem je nutno pacientům vyšetřit imunitní systém (s ohledem na možné imunodeficience) a po zákroku se musí sledovat přítomnost imunitních buněk vnikajících do tumoru a histologický obraz nádorů, popřípadě metastáz. Je proto poněkud nepochopitelné, že v řadě případů nebyla po úmrtí pacientů provedena alespoň histologická analýza, která by prokázala skutečný stav nádorové tkáně. Proč vyslovuji tento požadavek: Letos nám v průběhu 2-3 týdnů po zákroku uhynula čtyři miniprasata s progresivně rostoucími melanomy a rozsáhlými orgánovými metastázami. Přestože by podle fatálního konce bylo možné konstatovat, že devitalizační zákrok byl neúspěšný, na histologických řezech z melanomů a tkání s metastázami jsme byli schopni prokázat i u těchto zvířat rozpad nádorových buněk a lymfocytární infiltraci. Imunitní systém však nebyl schopen rozsáhlý nádorový proces zvládnout. Není vyloučeno, že podobný obraz by bylo možné prokázat i u pacientů "neúspěšně léčených" devitalizační technikou.
Přenos výsledků základního výzkumu do praxe je obtížný, a v medicíně zvlášť! Účinky devitalizační techniky lze jistě i nadále testovat na různých živočišných modelech. Ve srovnání se širokou škálou nádorů postihujících lidskou populaci je ale jejich počet značně omezený. Navíc lidské a zvířecí nádory mohou být různě imunogenní a po devitalizaci se mohou chovat odlišně. Konečné rozhodnutí o tom, u jakých lidských nádorů a ve kterém stadiu jejich rozvoje bude tento zajímavý a poměrně jednoduchý chirurgický postup fungovat, tak mohou přinést pouze nové klinické studie. Ty by měly probíhat za biologických podmínek, které umožní, aby se léčebný efekt devitalizace projevil.
VRATISLAV HORÁK,
Vesmír
LITERATURA
[1] Beecken WDC a kol., J. Natl. Cancer Inst 93, 382-387, 2001
[2] Folkman J. a kol., Thromb. Haemostasis 86, 23-33, 2001
[3] Grob J. J. a kol., Lancet 351, 1905-1910, 1998
[4] Pehamberger H. a kol., J. Clin. Oncol. 16, 1425-1429, 1998
[5] Eggermont A.: Clinical management of malignant melanoma, Colwood House Med. Publ., UK, 1999
[6] Koldovský P., Folia Biol. 7, 115-121, 1961
[7] Olson K. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 442-446, 1995
1) viz webové stránky: www.iapg.cas.cz/uzfg/devitalizace
2) Výzkum podporují Grantová agentura ČR a Grantové agentury AV ČR. Spolupracujeme s dalšími pěti tuzemskými a jedním zahraničním pracovištěm (2. Ústav lékařské chemie a biochemie 1. LF UK v Praze: doc. MUDr. Jan Borovanský, CSc., a kol.; Agronomická fakulta ČZU v Praze: prof. Ing. Vojtěch Hruban, DrSc., a kol.; Ústav molekulární genetiky v Praze: Ing. Leopold Veselský, DrSc., a kol.; Mikrobiologický ústav AV ČR, odd. imunologie a gnotobiologie v Novém Hrádku: MVDr. Zuzana Řeháková a kol.; KlinLab, s. r. o., v Praze: MUDr. Jaroslav Činátl, CSc., a kol.; Laboratoire de Radiobiologie et d'Etude du Génome INRA-CEA v Jouy-en-Josas, Francie: Dr. Claudin Geffrotine a kol.).
RNDr. Vratislav Horák, CSc., (*1950) vystudoval Přírodovědeckou fakultu UK. Vede laboratoř experimentálních onkologických modelů v Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově.
-  -
|
| |
|
|
